La storia inizia con la squadra S.T.A.R.S. (Special Tactics And Rescue Service), che inviata per indagare su una serie di omicidi in serie e recuperare un'altra squadra inviata prima di loro e mai più ritornata, atterra con il proprio elicottero nei pressi di una villa tra le montagne Arklay di Raccoon City. La squadra viene attaccata da misteriose creature dalle sembianze di cani che si avventano su Joseph Frost sbranandolo e costringendo la squadra a cercare un nascondiglio in una misteriosa villa. Al suo interno si scopre l'accesso ad un centro di ricerca della Umbrella Corporation, in cui vengono svolti esperimenti illegali su agenti chimici impiegati come armi batteriologiche. Somministrando in continuazione tali agenti nocivi sugli animali sono riusciti ad apportare modifiche al loro dna, creando nuove specie mutanti assetate di sangue e virus capaci di modificare la struttura cellulare degli esseri viventi. Purtroppo questi virus hanno un enorme fattore di contagio e non passa molto tempo prima che gli stessi membri dell'equipe medica e tutti coloro che erano presenti nell'edificio si trasformino in non morti che errano con l'unico scopo di nutrirsi di carne umana. Alcuni fortunati membri del team riescono a salvarsi ma la loro tranquillità viene presto interrotta: il virus-T dilaga presto in città e nonostante l'Umbrella Corporation sterilizzi Raccoon City, il virus si diffonde nell'isola di Rockfort, dimora della potente famiglia Ashford, e nel resto del mondo. Grazie al brillante scienziato dell'Umbrella, Albert Wesker, il virus si evolve e continua la sua diffusione in Spagna e in Africa, dove i membri della BSAA (Bioterrorism Security Assessment Alliance) inviati sul posto, credono di aver sconfitto definitivamente il virus, con la morte di Albert Wesker e della sua nuova alleata, Excella Gionne, direttrice della Tricell, l'azienda finanziatrice della BSAA. Tuttavia l'incubo non è finito...